Phần 1

Lincoln Burrows (Dominic Purcell) bị cáo buộc giết Terrence Steadman (Jeff Perry), anh trai của Phó Tổng thống Hoa Kỳ. Lincoln bị kết án tử hình và giam giữ tại trại giam Fox River để chờ thi hành án. Em trai của Lincoln, kỹ sư thông minh Michael Scofield (Wentworth Miller) tin rằng anh trai mình vô tội và lập tức lên kế hoạch giải cứu anh trai ra khỏi nhà tù. Để vào được Fox River, Michael thừa nhận mình phạm tội cướp có vũ trang. Trong tù, Michael làm bạn với bác sĩ Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies) khi giả vờ bị bệnh tiểu đường để được ra vào bệnh xá hàng ngày. Cuộc chiến đầu của hai anh em nhằm tránh việc thi hành án được hỗ trợ bởi người bạn thân Veronica Donovan (Robin Tunney), người bắt đầu để điều tra về âm mưu gài bẫy Lincoln. Tuy nhiên, công việc của họ luôn bị cản trở bởi một tổ chức bí mật có tên gọi The Company. The Company chịu trách nhiệm về việc gài bẫy Lincoln, và họ làm vậy để buộc cha của Lincoln, Aldo Burrows, một thành viên cũ của The Company phải ra mặt. Hai anh em, cùng với sáu tù nhân khác: Fernando Sucre (Amaury Nolasco), Theodore "T-Bag" Bagwell (Robert Knepper), Benjamin Miles "C-Note" Franklin (Rockmond Dunbar), David "Tweener" Apolskis (Lane Garrison), John Abruzzi (Peter Stormare), và Charles "Haywire" Patoshik (Silas Weir Mitchell), đã vượt ngục thành công vào cuối phần 1.

Phần 2

Phần hai bắt đầu từ tám giờ kể từ lúc trốn thoát, tập trung chủ yếu vào từng tên tù vượt ngục. Nhà sáng lập bộ phim Paul Scheuring miêu tả phần hai là "Kẻ đào tẩu lần thứ tám" và so sánh nó với "nửa thứ hai của Cuộc đào thoát vĩ đại". Các tù nhân tách ra và chạy trốn đến nhiều nơi trên khắp đất nước trong khi giới chức trách luôn theo sát phía sau, săn đuổi họ vì những mục đích khác nhau. Brad Bellick (Wade Williams) bị nhà tù sa thải và tham gia cuộc truy lùng vì món tiền thưởng kếch xù, cộng thêm việc căm thù Scofield cùng 7 người còn lại vì hắn nghĩ rằng do họ mà hắn mất công việc hắn đã làm cả đời người (sau đó hắn có thêm động lực để truy bắt họ khi hay tin về số tiền 5m$ của "DB Cooper" Charles Westmorlan). Vài người trong nhóm tù vượt ngục cùng nhau đi tìm số tiền lớn do Charles cất giấu. Đặc vụ liên bang Alexander Mahone (William Fichtner) được giao nhiệm vụ truy tìm và bắt sống tám tên tù vượt ngục, nhưng bị phát hiện đang làm việc cho The Company, tổ chức muốn họ phải chết. Khi Sara phát hiện ra bố mình, Thống đốc Frank Tancredi, bị giết chết, cô tìm gặp Michael, quyết định theo phe của anh trong khi hai anh em cố gắng hạ bệ đương kim tổng thống, một thành viên của The Company. Để đảm bảo sự an toàn của hai anh em, Sara ra đầu thú và phải đối mặt với phiên tòa. Trong suốt phiên tòa, lời khai của cựu mật vụ Paul Kellerman, người từng làm việc cho Chủ tịch The Company, giải oan cho Lincoln và Sara. Một số người trong nhóm tù vượt ngục bị giết hay bị bắt giam trở lại, nhưng hai anh em đã đến được Panama. Michael, T-Bag, Mahone, và Bellick bị chính quyền Panama bắt giữ và giam cầm tại Trại giam liên bang Sona.

Phần 3

Phần ba sau khi cả hai bên trong Sona, Sara và Lincoln bên ngoài ở Panama. Sona là một nhà tù được điều hành bởi các tù nhân và bảo vệ chỉ từ bên ngoài kể từ khi một cuộc bạo loạn xảy ra vào năm trước. Burrows nhanh chóng liên lạc với Gretchen Morgan (một công ty hợp tác là người phụ trách hoạt động ở Panama), người bắt cóc con trai anh, LJ (Marshall Allman) và Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies), người phụ nữ Michael yêu thương. Anh cho biết, Công ty muốn Scofield để cứu thoát James Whistler (Chris Vance) khỏi Sona. Phần này nói về Michael và Whistler trong cuộc thử nghiệm trong việc xây dựng một kế hoạch trốn thoát, như Michael đã phải đối phó với căng thẳng cực độ và như Lincoln với những giao dịch hợp tác của Công ty Gretchen Morgan (Jodi Lyn O'Keefe). Sucre được một công việc tại nhà tù để hỗ trợ Michael trong kế hoạch trốn thoát. Khi Lincoln nỗ lực để giải cứu Sara và LJ sau một đầu mối cung cấp bởi Sara, Gretchen khẳng định đã chặt đầu Sara và gửi Lincoln một cái đầu trong một hộp như một lời cảnh báo. Khi phần 3 kết thúc,họ cố gắng xoay xở để trốn thoát cùng với Mahone, và một tù nhân khác McGrady để lại một vài đồng lõa bao gồm cả T-Bag và Bellick. Ban đầu Sucre bị phát hiện bởi một người bảo vệ nhà tù và ném vào Sona chỉ sau khi thoát khỏi. LJ và Sofia (những người bị bắt trong một cuộc truy đuổi đảm bảo rằng Whistler sẽ đi với cô ấy) đang được chuyển giao cho Whistler, và Michael tìm cách trả thù Gretchen cho cái chết của Sara.

Phần 4

Cốt truyện chính của phần 4 xoay quanh một nhóm được tuyển dụng bởi một nhân viên của Cục An Ninh Nội Địa, đặc vụ Self nhằm chiếm đoạt Scylla. Nhóm này ban đầu tin rằng Scylla là danh sách đen của "the Company", sau đó biết rằng nó chứa đựng thông tin về một dạng năng lượng mới có thể tái sinh. Trong suốt nửa đầu của phần 4, nhóm này đã cố gắng để có được thẻ truy cập Scylla, và đột nhập vào trụ sở của "the Company" để ăn cắp nó. Cũng trong nửa đầu, Sara được phát hiện vẫn còn sống và Bellick đã chết, đặc vụ Self là một thành viên hai mặt đang lập kế hoạch để bán Scylla cho nhà thầu trả giá cao nhất. Miễn cưỡng, Lincoln đã quyết định tham gia vào "the Company" để lấy lại nó, trong khi Michael bị bệnh u não có tên là "hypothalamic hamartoma". Michael được chữa trị bởi "the Company". Sau đó, Micheal biết được rằng mẹ của anh, Christina vẫn còn sống và chính bà cũng là một thành viên của "the Company", là người đứng đằng sau phi vụ chiếm đoạt Scylla để bán cho người trả giá cao nhất. Cuối cùng, series kết thúc tại Miami, nơi Scylla bị thu hồi bởi Michael và nhóm nghiên cứu, "the General" và "the Company" bị hạ bệ, Christina bị giết.

Trong "Vượt Ngục: Cuộc vượt ngục cuối cùng", một câu chuyện được kể để giải thích những gì xảy ra trước tập cuối (do kết thúc của phần 4 là sau 4 năm kể từ khi Michael chết) và vết sẹo lạ trên vai của Sara. Câu chuyện này liên quan đến việc Sara bị bỏ tù tại trại giam ở quận Miami-Dade vì tội giết Christina Hampton. "the General" và T-Bag cũng được giam ở đó, "the General" muốn giết Sara và treo thưởng 100.000 $. Michael nghe về vụ giết người có thưởng này và đặt kế hoạch giải thoát cho cô. Cuối cùng, Michael hy sinh bản thân cho anh em, vợ và con. Michael làm vậy cũng bởi vì căn bệnh của chính anh, một khối u não.

Phần 5

Phần 5 mở đầu từ khi Theodore "T-Bag" Bagwell tiết lộ cho Lincoln và Sara biết rằng Michael vẫn còn sống trong nhà tù Sana'a ở Yemen với tên gọi Kaniel Outis- trùm khủng bố cực kỳ nguy hiểm bị FBI truy nã, và họ lên kế hoạch vượt ngục cực kì lớn với sự giúp đỡ của những người bạn cũ cùng với Sheba (Inbar Lavi) -một nhà hoạt động xã hội ở Yemen. Lúc này Sara đã kết hôn cùng Jacob nhưng không biết rằng anh ta chính là Poseidon- người có liên quan nhất đến Micheal Scofiled/Kaniel Outis. Cuộc đào tẩu khỏi Yemen diễn ra rất vất vả khi họ bị IS truy lùng vì đã giết thủ lĩnh Ramal, còn tại Mỹ Sara cùng con trai Mike liên tục bị đe doạ tính mạng từ A&W và Van Gogh- 2 sát thủ do Poseidon chỉ huy. Sau này Poseidon lộ diện là 1 tên mật vụ biến chất trong FBI đã lập 21-void & chọn Scofield làm tay sai cho hẳn, đổi lại anh ta phải biến mất vĩnh viễn, nhưng sau đó Poseidon đã tìm mọi cách để thủ tiêu Scofield nhưng bất thành.